系统性硬化症

一、概述

    系统性硬化症（SSc）是一种自身免疫性弥漫性结缔组织疾病，也称为硬皮病。突出的特征是皮肤发硬，以手、足皮肤硬化最常见，严重时可以出现全身皮肤僵硬。除了皮肤以外，系统性硬化症还会引起内脏疾病，最常见的是吞咽困难、食管反流、肺间质纤维化、心包积液以及肾功能不全等临床表现。肺间质纤维化、肾功能衰竭是本病重要的致死原因。

    系统性硬化症是一个发病率较低的弥漫性结缔组织病，世界各地都可发病。每年新发病的人数为20/100万人，流行病学估计的发病率为125～250/100万人。女性与男性之比为3～4：1。发病高峰年龄为30～50岁。

二、病因

    病因尚不十分清楚，大多数学者认为系统性硬化症的发病与遗传易感性和环境因素有关，也可能与多个因素有关。

1.遗传易感性

    本病与遗传的关系有一定的相关性，多数学者认为HLA-DR1、DR3、DR5、C4A*、QO与系统性硬化症相关。本病在女性中发病率高，因此性激素可能对发病有一定的作用。

2.环境因素

    目前已经明确某些化学物品和药物可引起硬皮病样皮肤改变。

三、临床表现

1.雷诺现象

    常常是系统性硬化症的首发症状，可先于皮肤病变几个月或几年出现。表现为手指末端（足趾末端）在遇冷、情绪激动（紧张）后出现皮肤发白、发紫，再变红的变化。有时可伴有手指麻木感、肿胀、僵硬和疼痛。发病早期主要是由于局部小血管痉挛所致，随病情的进展，组织缺血加重，可以出现指端溃疡、瘢痕、末节指骨坏死及指骨的坏死、吸收、变短。

2.皮肤改变

    皮肤硬化是本病的典型症状。主要表现为三个阶段，即肿胀期（水肿期）浸润期和萎缩期，病变为对称性、逐渐发展。

    （1）水肿期  是系统性硬化症的早期改变，手指呈腊肠样，手背肿胀明显，皮纹消失。有时可发生于前臂皮肤。

    （2）浸润期  皮肤厚而硬，失去弹性，紧贴于皮下组织，不能提起。除手指、手背、四肢、躯干出现上述皮肤损伤外，面部皮肤病变可出现面具样改变，面容呆板、皮肤皱折消失，口唇变薄、鼻端变小、鼻翼萎缩变软、张口困难。

    （3）萎缩期  经水肿期、浸润期5～10年可以进入萎缩期，这时皮肤发紧已不明显，可有不同程度的变薄变软，外表光滑，可伴有色素沉着或减退。在手关节周围的皮肤容易出现溃疡，可并发皮下软组织的钙化。

3.关节、肌肉病变

    关节周围的肌腱、筋膜及皮肤的纤维化改变可使多数患者出现关节疼痛，常表现为对称性多关节炎，纤维化严重者可造成关节变形，呈屈曲挛缩状，关节周围皮肤可伴发慢性溃疡，主要发生于指间关节，偶有大关节也可发生。

    皮肤严重受损者常有肌无力、肌肉废用性萎缩，可伴有肌痛。约30%患者出现肌炎的表现，有肌酶谱的增高，肌电图可显示肌源性损害，肌活检可显示间质纤维变性，伴有或不伴有炎细胞的浸润。

4.消化道病变

    多数患者可出现吞咽干食困难，少数有胸骨后烧灼感、伴反酸，食管造影提示食管蠕动和排空减慢，尤其是食管的中、下段明显，同时管壁张力减低而呈扩张状或僵硬状。十二指肠、结肠均可受累。约20%患者小肠出现蠕动减慢和扩张，导致食物在局部滞留和细菌过度繁殖，引起消化不良、腹泻、吸收不良等一系列症状，结肠受累则出现憩室、腹胀、便秘和腹泻交替。

5.肺部病变

    肺功能的检测中以弥散功能异常和限制性通气功能障碍为最多见，X线片中常见的病变是非特异性的、对称性肺间质纤维化。其他改变有胸膜炎、胸腔积液、肺动脉高压等。晚期常有气短和活动后呼吸困难，如肺动脉高压严重者，往往会发展为肺心病，预后较差。

6.心脏病变

    表现为缓慢发展的无症状性心包积液、心肌病变及心脏传导系统病变。发生的原因是心肌内出现了片状纤维化病变，肺动脉高压可加重右心室的负荷，引起肺源性心脏病。表现为呼吸困难，端坐呼吸，夜间阵发性呼吸困难、心悸、心前区疼、双下肢及踝部水肿。少数患者出现心律失常、束枝传导阻滞、房早、室早等。

7.肾脏病变

    肾脏受累导致的“肾危象”是系统性硬化症患者死亡的主要原因之一，表现为恶性高血压，特点为：①发病较急骤；②血压显著升高，舒张压≥130mmHg；③表现为严重的头痛、恶心、呕吐、视力下降、眼底渗出、出血和视乳头水肿；④持续蛋白尿、血尿及管型尿和（或）急性肾功能衰竭，⑤进展迅速，治疗不及时预后差。

8.其他脏器的损害

约30%的系统性硬化症患者合并有口干、眼干的表现。神经系统受累可表现为三叉神经痛、腕管综合征、周围神经病变等。累及肝脏可表现为胆汁性肝硬变等，甲状腺受累表现为甲状腺炎。

9.分型

    根据皮损的范围，系统性硬化症分为两种临床亚型，即弥漫皮肤型硬皮病和局限皮肤型硬皮病。弥漫皮肤型硬皮病是指皮肤有广泛的、对称性的皮肤硬化的损害，常累及四肢的远端和近端、面部皮肤、躯干的前胸和腹部皮肤。局限皮肤型硬皮病是指皮肤损害仅累及四肢的远端和面部，包括有CREST综合征：以皮肤和皮下组织钙化和毛细血管扩张为突出表现，包括皮肤软组织钙化、雷诺现象、食管功能低下、手指硬化和毛细血管扩张。

四、检查

1.常规检查

    约50%的患者伴有高丙种球蛋白血症，60%患者类风湿因子阳性。

2.自身抗体

    70%左右的患者抗核抗体阳性。其中抗Scl-70抗体见于50～60%的弥漫型系统性硬化病患者，具有很强的特异性，而ACA（抗着丝点抗体）常见于（40～70%）局限型系统性硬化病。

    二者均可出现抗核仁抗体阳性，可以有抗RNP、抗PM-1抗体、抗SSA抗体也可以出现，但抗双链DNA抗体罕见。抗SSA和抗SSB抗体的出现常提示有合并干燥综合征的可能。

五、诊断

    根据病史如反复发作的雷诺现象、典型的皮肤改变以及内脏受累的情况，可以做出系统性硬化症的诊断。

1.主要标准

    有近端皮肤硬化，对称性的手指及掌指关节或跖趾关节以上的任何部位的皮肤增厚、变紧变硬、不易提起。

2.次要标准

    （1）指端硬化，局限于手指皮肤的硬化。

    （2）指端出现凹陷性瘢痕或指垫萎缩变薄，这是由于远端的缺血、指端有下陷区、指垫组织丧失造成的。

    （3）肺部纤维化、X线片上可见双肺胸膜下的网状或蜂窝状改变，而无原发性肺部疾病的病史。

    具备上述标准之中的一个主要标准或二个或二个以上的次要标准者，即可诊断为系统性硬化症。

六、鉴别诊断

1.局部型硬皮病

    其皮肤受损的特点是边界清楚，可呈条索状或斑片状分布，皮肤硬化较局限，无血清学改变，亦无内脏受累及的表现。

2.嗜酸性粒细胞筋膜炎

    多发于青年，剧烈活动可诱发，表现为四肢皮肤的肿胀，发紧，并伴肌肉的压痛，肌无力，但不伴有雷诺现象，不侵犯内脏，抗核抗体阴性，血嗜酸性粒细胞可以增加，皮肤活检约有50%伴有嗜酸性粒细胞浸润。

3.混合性结缔组织病

    是指一组具有系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎、类风湿关节炎的一些临床表现和实验室检查指标的疾病，同时血清中伴有高滴度的RNP抗体。混合性结缔组织病部分可逐渐发展为系统性硬化症。

七、治疗

    目前大多为对症治疗，对有内脏损害的硬皮病积极治疗，使其预后有所改进。

1.健康教育

    教育患者正确认识系统性硬化症，预防感染的发生，四肢末端注意保暖，避免劳累、精神紧张，戒烟。

2.药物治疗

    常用的药物包括血管活性药物、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、抗纤维化药物和对症治疗等。

（1）抗纤维化的药物  D-青霉胺、秋水仙碱及依地酸钙钠，长期使用可不同程度的软化皮肤，减少内脏的损害，应注意长期应用的副作用：如骨髓抑制、肝、肾功能的损害等。

（2）血管活性药物  常用钙离子拮抗剂，如硝苯地平等，主要作用是扩张血管，降低血液黏稠度和改善微循环。

（3）非甾体类抗炎药物  适用于有关节和肌肉疼痛的患者，可缓解症状和控制炎症。

（4）糖皮质激素  主要用于水肿期、合并浆膜炎、肌炎和肺间质纤维化的治疗。

（5）对症治疗  注意早期治疗并发症，如肺间质纤维化、高血压及肾脏病变等。发生肾危象，应及早给与降压药物治疗如血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子结抗剂等使血压快速平稳降至正常。

八、预后

    系统性硬化症的预后与内脏受累的程度密切相关。累及心、肾、肺的患者预后较差。弥漫性系统性硬化症较局限性系统性硬化症的预后差。