受细胞间质一内皮细胞调节的聚集作用;(3)浓集;(4)明显的软骨分化或软骨化。上皮组织的相互作用决定了间充质细胞募集、迁移、增殖和浓集。Fell首先描述了原始软骨间充质细胞聚集为前软骨凝集的过程，这个过程代表了软骨生成的最早事件之一。这个过程依赖由细胞一细胞、细胞一基质相互作用所启动的信号，并且与细胞黏附分子、缝隙连接的形成及细胞骨架结构的变化有关。骨关节炎在浓集之前，前软骨细胞间质细胞产生富含透明质烷、I型和ⅡA型胶原的细胞外基质。其中ⅡA型胶原含有发现于非软骨胶原中的N端前肽，这种N端前肽由外显子2编码。浓集的启动与透明质酸酶的活性升高及细胞黏附分子、神经钙黏蛋白(N-钙黏蛋白)和神经细胞黏附分子(N-CAM)等的出现并促进细胞一细胞之间相互作用有关。

　　在软骨细胞分化之前，纤维连接蛋白结合多配体(蛋白)聚糖促进了细胞一基质的相互作用，下调神经黏附分子(N-CAM)，设定浓集的界线。细胞增殖和细胞外基质重塑，伴随着I型胶原蛋白、纤维连接蛋白、N-钙黏蛋白的消失和黏蛋白、matrilins、血酶敏感素(包括软骨寡聚蛋白)的出现，启动了软骨生成细胞向成熟软骨细胞的转化过程[2,36,39.40]。神经钙黏蛋白和N-CAM不存在于分化中的软骨细胞，而仅在后期出现于软骨旁细胞中。分化的软骨细胞可以增殖，并经历复杂肥大、成熟过程，并在关节内保持软骨元素2willingc4u推测，组成肢芽的位置信息是由生成肢芽顶端及后面边缘的播散性媒介物传递的。这些媒介物分别刺激近、远端和前后轴软骨原基的发育。肢芽发育自中胚层的侧板。肢体间充质的发育形状是由间质与其所覆盖的内皮之间的相互作用所造成的。胚胎的肢体含有2个信号中心，顶端外胚层嵴(AER)和极化活性区(ZPA)，分别产生负责引导近远端向外生长(AER)和前后端(ZPA)形成的信号B39。

　　目前关于肢体发育的理解主要来自于早期的鸡及最近小鼠的研究。发育的调控因素由相互影响的图式发育系统控制，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、刺猬蛋白、骨形成蛋白(BMP)及Wnt途径，各种因子相继作用于关节发育的不同阶段(见图1-3)。Wnt信号通过B一连环蛋白诱导FGF家族，如FGF-IO和FGF-8，发挥正反馈调节作用[42,43]。FCG-2、FCG-4和FCG-8(由Wnt-3A诱导)，来源于覆盖在肢芽顶端骨细胞，形成软骨骺，较薄的内层细胞经过关节空泡形成最终成为关节软骨。液体和大分子物质在这个空间内累积并形成一个新的滑膜腔，骨关节炎在邻近的关节面还没有被分隔之前，血管即出现在关节囊一滑膜胚基间充质的周围。虽然这些区间细胞通常被认为应该会坏死或程序性死亡(凋亡)，但目前研究者还没有找到在形成之前DNA断裂的证据。同时，也没有证据表明基质金属蛋白酶(MMP)家族参与了空泡形成部位的组织张力丧失。其实，真正的关节腔似乎是由尿核苷二磷酸葡萄糖(UDPGD)和透明质烷合酶合成的透明质烷诱导的机械空间的改变所形成的，透明质烷及其表面受体CD44之间的相互作用调节了细胞的迁移。

　　人们认为，透明质烷和相关的机械性因素在迫使细胞分离及诱导应力撕裂细胞外基质的过程中起到主要作用。这种机制可以解释为什么在静止时关节腔结构并不完整的现象。在鸡胚胎中发现肢体的运动是形成正常关节腔所必需的，而在人类的胚胎关节中，却很难得到同样的结果。人类所有的大关节的关节腔在胎儿期之初就已变得明显关节发育自紧密堆积在一起的原始的、无血管的细胞间质，又称为骨骼胚基。普通的前间质细胞分裂为软骨形成系、生肌系和成骨系，从而决定向中心软骨、周围肌肉和骨的分化。环绕于周围的组织，是内皮，会影响软骨胚基生发细胞向软骨细胞的分化。软骨突出在胚胎的中央，同时周边部分逐渐变平伸展，最后形成软骨膜。在脊柱发育中，从脊索周围的体节中伸出脊柱的软骨盘，而鼻及耳的软骨及胚胎骨骺来软骨膜。在肢体发育中，软骨停留在静止区，之后发育为关节软骨，或经过软骨细胞的肥大、软骨基质的钙化(生长板形成)，软骨会被骨代替(软骨内骨化)，这个过程需要细胞外基质重塑和血管化(血管发生)。这些发育事件由细胞与细胞、细胞与周围基质之间的相互作用、生长及分化因子、环境因素、启动或抑制性细胞信号以及特异性基因转录等因素精细调控，才能完成软骨分化过程。

——转自中华风湿病学杂志

作者：张薇